Piri Reis, denizciliğe amcası Kemal Reis´in yanında başladı. 1486 yılında, Gırnata´da katliama uğrayan Müslümanlar Osmanlı Devleti´nden yardım isteyince o senelerde deniz aşırı sefere çıkacak donanması bulunmayan Osmanlı Devleti, Kemal Reis´i Osmanlı Bayrağı altında İspanya´ya gönderdi. Piri Reis amcasıyla beraber bu sefere katıldı ve müslümanları İspanya´dan Kuzey Afrika´ya taşıdı.

   Venedik üzerine sefer hazırlığına girişen II. Beyazid´in çağırması üzerine 1494 yılında amcasıyla birlikte İstanbul´da padişahın huzuruna çıktı ve birlikte donanmanın resmi hizmetine girdiler.

   Osmanlı Donanması´nın, Venedik Donanması´na karşı sağlamaya çalıştığı deniz kontrolü mücadelesinde Osmanlı donanmasında gemi komutanı olarak yer aldı ve böylece ilk defa savaş kaptanı oldu.

   Piri Reis´in yaptığı başarılı komutanlık sonucunda Venedikliler barış çağrısında bulundu ve iki devlet arasında bir barış anlaşması yapıldı.

   Piri Reis, birçok deniz muharebesine katıldı. Akdeniz´de yapmış olduğu seferleri, gördüğü yer ve yaşadığı olayları dünyaca ünlü "Kitab-ı Bahriye" adlı kitabında ayrıntılı bir şekilde anlattı. Ayrıca bu kitap, dünya denizciliğinin de ilk kılavuz kitabı olma özelliğini taşıyan kitaptır.

   1511 yılında amcasının ölümünün ardından Gelibolu´ya yerleşti. Barbaros Kardeşler´in idaresi altındaki donanma ile Akdeniz´de bazı seferlere çıkmışsa da, daha çok Gelibolu´da kalıp haritaları ve kitabı üzerinde çalıştı.

   Bu haritalardan ve kendi gözlemlerinden yararlanarak 1513 tarihli ilk dünya haritasını çizdi. Atlas Okyanusu, İber Yarımadası, Afrika´nın batısı ile Amerika´nın doğu kıyılarını kapsayan üçte birlik parça, bu haritanın günümüzde elde bulunan bölümüdür. Bu haritayı dünya ölçeğinde önemli kılan özelliği ise, günümüze ulaşmamış olan, Kristof Kolomb´un Amerika haritasındaki bilgileri içeriyor olmasıdır.

   Piri Reis, 1517 yılında İstanbul´a geldi. Tekrar Osmanlı Donanması´nın hizmetine girdi ve Derya Beyi (Deniz Albayı) rütbesini aldı. Derya Beyi sıfatıyla "Mısır Seferine" gemi komutanı olarak katıldı. Buradan donanmanın bir bölümüyle Kahire´ye geçti ve burada Nil Irmağı´nı çizme fırsatı buldu.

   Piri Reis, İskenderiye´nin ele geçirilmesinde büyük bir başarı gösterdi. Bunun üzerine padişahın övgüsüne mazhar oldu ve sefer sırasında haritasını padişaha sundu.

   Piri Reis bu önemli seferin ardından, tuttuğu notlardan Bahriye için bir kitap yazmak için Gelibolu´ya döndü. Derlediği denizcilik notlarını bir Denizcilik Kitabı (Seyir Kılavuzu) olan Kitab-ı Bahriye´de bir araya getirdi ve önceden taslak olan kitabını geliştirmeye başladı.

   Kanuni Sultan Süleyman döneminde tekrar Osmanlı Donanması´na katıldı.

   1524 yılında Mısır seyrinde kılavuzluğunu yaptığı sadrazam Pargalı Damat İbrahim Paşa´nın takdiri ve desteğini kazanınca, 1525 senesinde gözden geçirdiği Kitab-ı Bahriye´sini İbrahim Paşa aracılığıyla Kanuni´ye sundu.

   1528 yılında ilkinden daha içerikli ikinci dünya haritasını çizdi.

   Piri Reis, sonraki senelerde, güney sularında Osmanlı Devleti için çalıştı. Barbaros´un 1546 senesinde ölümünden sonra Mısır Kaptanlığı (Hint Denizleri Kaptanlığı da denilirdi) yaptı.

   Osmanlı, Kanuni Sultan Süleyman devrinde sürekli Portekiz ile savaş halindeydi. 80 yaşındayken Aden´deki Arap isyanını bastırdı ve bu başarısının ardından yeni bir görev aldı. Bu vazife, Süveyş´ten donanma ile Basra´ya gidip, buradaki 15.000 askeri ve diğer gemileri de yanına alarak, Hürmüz adasını ele geçirmesiydi. Bu vazifesi sırasında, adaya giderken mümkün olduğunca Portekizlilere bulaşmaması da ayrıca istenmişti.

   Hint Okyanusu´na yaklaşık otuz gemi ile açılan Piri Reis, kendisinden sayıca fazla Portekiz gemisini burada yenmeyi başardı. Savaştan kurtulup kaçan bazı Portekizliler Hürmüz adasındaki kaleye sığındı. Kalenin etrafı sarıldıysa da, buradaki Portekiz birliği hazırlıklı olduğu için işgal edilemedi ve kuşatma kaldırıldı. Bazı kaynaklara göre, bölge halkı Portekizlilere yardım edince sinirlenen Piri Reis, bölgeyi yağmaladı. Bu yağmalama onun idam sürecini başlatan olaydır.

    Basra valisi Ramazanoğlu Kubad Paşa´dan yardım istedi fakat vali onu bu yağmadan dolayı tutuklamak ve mallarına el koymak istedi. Portekiz donanmasının geniş bir kuvvetle Basra körfezini kapatmak üzere yola çıktığını haber aldılar. Piri Reis´in donanması ise bakım ve onarım yaptırıyordu. Portekizlilerin ablukasına maruz kalmamak için askerlerini bırakarak 3 gemi ganimet ile Süveyş´teki donanma merkez tersanesine geri döndüğü söylenir.

    Basra valisinin şikayeti Mısır valisine ulaştı ve Piri Reis tutuklandı. Mısır valisinden divana iletilen konuda Piri Reis kuşatmayı kaldırmak ve donanmayı bırakmak suçlarından yargılandı. Kanuni Sultan Süleyman´ın fermanı üzerine 1554 yılında Kahire´de boynu vurularak idam edildi.